摘要：多发性脑梗塞痴呆模型大鼠可出现行为学、病理生理学、生化代谢、神经递质、血液流变学、因表达等多方面改变,且病理形态学表现与临床上多发性脑梗塞痴呆相似,可以用作血管性痴呆的实验研究。但复习以往有关文献研究发现，该模型仍有待于进一步完善，以期更好地应用于期础研究，保证对药物抗血管性痴呆作用评价及作用机制诠释的准确性。
关键词：多发性脑梗塞；血管性痴呆；大鼠；实验研究

中图分类号：Q95—33 文献标识码：A 文章编号：1004-8448（2003-）03-0186-03

血管性痴呆（Vascular Dementia，VD）为脑血管因素导致脑组织损害而产生的痴呆综合征，临床以记忆力减退，计算、判断、定向等能力下降及精神、行为的进行性障碍为特征。该病因具有发病率高、致残率高、死亡率高等特点，被当今医学界列为研究的重点。故而找到适合VD研究的动物模型也因此成为基础研究的热点内容。
临床研究表明，VD患者事件相关电位中P300电位潜伏时延长,脑血流量减少,血脂、血液流变学、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化脂（LPO）、前列环素PGF1a血栓素TXB2等指标均有异常改变。尽管自上世纪70年代至今，已有数十种脑缺血动物模型被陆续复制并付诸于该类疾病的实验研究，但在病理形态学改上均与血管性痴呆的临床表现有差距。
1 研究概况
目前国内学者大多采用陈俊抛等根据Kaneko方法改进的多发脑梗塞痴呆（Multi-fartion dementia，MID）大鼠模型探讨抗VD药物的作用及作用机制，并从多角度验证了MID模型用于该类疾病研究的可行性。国外亦有采用向颈内动脉注入微球替代血栓子模拟MID研究的报道。现就该模型在行为学、病理生理学、生化代谢、神经递质、血液流变学、基因表达等方面出现的改变做如下总结。
1．1 行为学改变
认知能力和记忆能力下是VD早期核心症状之一。张云岭等采用跳台、避暗、水迷津等行为学
方法对MID大鼠学习记忆能力进行了测试，发现其学习记忆能力明显下降，主要表现为错误次数增多。此外，跳台法动态检测结果表明模型大鼠24、48、72h内记忆保持力明显递减。
1．2病理形态学和病理生理改变
MID大鼠模型是在病理形态上与人类MID较为相近的一种模型。
Morii的研究表明，MID在大鼠模型记忆力明显缺失。病理学检测发现，注入的微球大部集中在手术同侧脑半球，少数在异侧，梗塞区多分布在同侧大脑中动脉和前动脉区，少数分布在异侧前动脉区，一些梗塞区相互熔合。测定其脑电图和局部脑血流，数值明显下降，且在缺血后1h未见恢复。
郭民霞等通过研究验证了Morii的结论。实验结果显示，MID大鼠出现了明显的行为学改变。光镜检查发现，模型大鼠大脑中动脉和前动脉区有多发梗塞灶，且梗塞区神经元坏死及脱失现象明显，神经细胞出现核缩小及固缩，病灶周围可见大量吞噬细胞。
Smith等向19只大鼠颈内动脉注入微球模拟MID,并测定了其P核磁共振波谱。经红四氮唑染色后观察，微球注入后间接导致脑血流阻断，主要表现为栓了注入后20min，有梗塞出现。认为这种改变是该模型能较好模拟MID早期的标志。
1．3神经递质量减少
1．3．1胆碱能神经元缺失 中枢胆碱能系统功能与学习记忆能力有关，海骏马区乙酰胆碱(AchE)纤维密度与智力水平高低呈正相关。彭康等观测到MID大鼠在Y型迷宫箱内遭遇电击的次数明显增多，海马区AchE阳性神经元数量明显显减少。说明模型大鼠脑缺血后胆碱能神经元缺失是造成学习记忆能力减退的重要原因之一。
1．3．2 单胺类神经递质含量下降 VD的发病机理中，单胺类神经递质对于疾病的发展和预后至关重要。张崇泉等以穿梭箱实验检测了MID大鼠的记忆力，并同时监测其大脑皮层单胺类神经递质含量变化。结果发现，模型大鼠皮层单胺类递质（去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺）含量明显减少，故认为这与避暗反应中第8天回避阳性率明显下降，潜伏期明显延长有关。
1．3．3 其它神经递质变化 生长抑素（SS）是一种与学习记忆有关的神经递质。胡国华等采用水迷宫法测定了MID大鼠的的学习记忆能力。发现模型大鼠游完全程所需时间明显延长，且正确次数明显减少。测定发现，额叶、顶叶、海马、纹状体四个脑区的SS含量显著下降。说明该模型学习能力的下降与脑区内SS含量下降密切相关。
1．4 生化代谢异常
1．4．1 氧自由基含量增加 VD患者脑内自由基代谢紊乱，自由基含量增加，而机体清除过剩自由基的能力下降。孙兆泉等测定了MID大鼠皮层、丘脑、海马和纹状体LPO的变化。结果表明，造模4周后，大鼠4个脑区的LPO含量升高，SOD含量下降，提示该模型学习记忆能力的减弱与脑内氧自由基过量有关。
1. 4. 2 一氧化氮合酶(NOS)活力下降 一氧化氮(NO)含量以及NOS活性变化可能参与了脑缺血损坏过程。刘晓湘等为明确NO在纹旁区缺血缺氧损伤中的作用，采用还原型尼克酰胺腺嘌呤二核甘酸脱氢酶(NADPH-d)组化法对MID大鼠纹旁区NOS阳性反应物密度和含量明显减少，说明NOS阳性神经元在缺血缺氧状态下受到了损害。
1．5 血液流变学异常
疾病尤其是VD，是从血液变学角度研究较多的一类疾病。梅建勋等分别从红细胞变形能力和脑血流量量等方面观察了MID大鼠血液流变学特性的改变。发现与空白对照组相比，MID大鼠红细胞变形指数明显降低，脑血流量呈现降低趋势。说明红细胞变形性减弱，导致高切变率下血液粘度增加，微循环有形灌注减少，脑血流量下降，可能是MID多发梗塞灶形成的重要因素。
在缺血性中风的急性期和恢复期，组织纤溶酶原激活剂（t-PA）活性降低，纤溶酶原激活物抑制物（PAI）活性增高。李美珍等观察了MID大鼠造模物后的死亡率，并通过测定t-PA、PAI活性、PAI/t-PA比值说明模型大鼠死亡率的增高，与其血浆中t-PA活性降低，PAI活性及PAI/t-PA比值明显增高有关。
1．6 基因表达受抑
机体缺乏必微量元素,易受过量氧自由基的侵袭,影响DNA、RNA的生物合成以及细胞代谢，加速机体老化。徐浩等测定了MID大鼠血清Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Se含量。结果显示，与假手术组相比，NID大鼠血清Cu、Zn、Se等含苞量明显下降，而Ca、Mg、Fe等变化不显著。
1．7 基因表达受抑
脑部功能活动及细胞损伤修复以细胞代谢为基础，而细胞合成代谢时需摄取前体物质DNA，因而认为，DNA的摄入反映细胞整体代谢水平。张崇泉等经放射配基免疫结合实验观察到MID大鼠皮层、丘脑、海马、纹状体四个脑区的有核细胞DNA合成代谢明显减弱，故认为这也是模型大鼠学习记忆能力减退的重要机制。
2 探讨及展望
目前尚无与临床十分吻合的VD动物模型，但与大脑中动脉局灶性脑缺血、双侧颈总动脉结扎致前脑缺血、四血管闭致全脑缺血等模型相比，MID模型较好地模拟了临床MID的行为症状和病理形态学改变，更接近于人类自然栓塞现象，且已被证实该法造模与人类VD的病因病理基本相似。MID模型大鼠可出现明显的学习记忆障碍，造模成功率高，手术创伤小，是迄今为止用来评价VD药物作用及探讨药物作用机制较为常用的动物模型。
但从现有文献来看，MID模型亦存在着诸多不足：①MID模型大鼠存活时间较短，故文献描述造模时间最长也未能超过30d，与临床病程相甚远；②翼突腭动脉是颈内的分支，故在造成模过程中，栓子进入颈内动脉的同时，也会流入翼突腭动脉，导致颅外梗塞；③术后结扎了颈外动脉，阻断了部分脑血供；④颈外动脉较细，压力高，注入栓子困难，进针时易刺穿甚至挑断血管，造成血液外流；⑤血脂、血糖、免疫学指标、性激素水平、血清维生素含量等均对临床诊断VD具有指导意义，但在已往的MID动物实验研究中，缺乏体现。
为此，我们建议尝试结扎颈外动脉后，由颈总动脉直接向颈内动脉注射栓子，并于术后开放颈外动脉；造模、给药同时进行，尽量延长造模后的治疗时间（≥6周）。如果可能动态观察模型动物在不同时间段行为学、病理学、生化代谢等方面出现的变化，找到该模型出现典型病变与临床MID较符合的最佳时间，将对今后从更深更广的角度研究抗VD药物起到促进作用。
――摘自《上海实验动物科学》2003第23卷第3期